La seconda potenza marittima più importante d’Italia, così come un giocatore importante sulla mappa del mondo durante il Medioevo, era Genova. Genova divenne una città comune indipendente, libera dal Sacro Romano Impero, durante la Prima Crociata, che ebbe luogo nel 1096. Nei primi anni era in lega con Pisa, combattendo insieme contro gli arabi e i pirati saraceni che imperversavano nel Mediterraneo.

Questo ampliò la sua sfera d’influenza fino a includere la Corsica, la Provenza e le Baleari. Nel corso della storia, Genova fu in relazioni attive con altre città-stato: fu amica di Firenze e Milano, e dopo il Commonwealth iniziale, fu in guerra con Pisa più di una volta. Le relazioni tese con Venezia portarono ad azioni militari più di una volta, ma le potenti città-stato raggiunsero ripetutamente dei compromessi e divisero le loro sfere di influenza attraverso i negoziati.

Il periodo d’oro della Repubblica Genovese arrivò nel XIII secolo, quando firmò il Trattato di Nympheus tra Genova e Bisanzio. In base ad esso, Genova ricevette i più ampi poteri commerciali e politici, e in cambio si impegnò a restituire Costantinopoli, sequestrata dai bizantini, ai crociati. Questo secolo fu segnato da numerose battaglie e gloriose vittorie:

la sconfitta di Pisa nella battaglia della Meloria nel 1284;
l’espulsione dei veneziani dal Mar Nero, che presto divenne noto come Mare di Genova;
la cattura del doge veneziano e del famoso viaggiatore Marco Polo;
la più grande battaglia navale tra i genovesi e i veneziani nella battaglia di Curzola, che si concluse con una sconfitta per questi ultimi.

Per i successivi cento anni, Genova ebbe una posizione di primo piano nel Mediterraneo fino a quando la Repubblica di Venezia riconquistò la sua antica autorità nel 1379, quando sconfisse la guerra di Chioce. Tuttavia, durante lo stesso periodo l’impero ottomano si impadronisce di Costantinopoli, così come di molte colonie veneziane e genovesi attive in tutta la regione. Questo portò a un drammatico cambiamento nell’equilibrio di potere nel Mediterraneo, costringendo le potenze marittime un tempo potenti a cercare altre vie di sviluppo: non potevano combattere la potenza turca.

Il secolo successivo non portò fortuna a Genova: scoppiò una potente peste e la città fu alternativamente dipendente dai francesi, dai milanesi e dagli spagnoli. Si persero anche importanti colonie come la Sardegna, la Corsica e il Levante. Alla fine del XV secolo Colombo, il genovese più famoso, scoprì le Americhe, e nel 1528 fu stretta un’alleanza con la Spagna, scremando la crema della colonizzazione del Nuovo Mondo. Tuttavia, questo giocò presto uno scherzo crudele sia a Genova che alla Spagna: la dipendenza dall’oro americano portò al loro declino nel XVIII secolo.